En la cabecera de la Basílica encontramos el Altar Mayor con la Virgen de los Desamparados. Este es obra realizada hacía 1775 por Juan Pedro Arnal (ca. 1735- Madrid 1805) sobre boceto realizado en 1770 por Vicente Gascó. Destaca la mesa de altar, toda de mármol, que descansa sobre figuración esculpida del Tetramorfos, obra de José Esteve Bonet realizada muy poco antes de su muerte, hacía 1802.

Flanqueando el Altar Mayor dos esculturas: San Vicente Mártir (patrón de Valencia) realizada en 1798 y San Vicente Ferrer (patrón de la Comunidad Valenciana) realizada en 1797. Ambas imágenes custodiando permanentemente a la Virgen en el interior de la Basílica en forma de estatuas de mármol blanco obras del citado José Esteve Bonet.

Sobre el arco triunfal que alberga el nicho de la imagen de la Virgen podemos ver un pequeño grupo escultórico, obra del escultor José Gil realizado en el s. XIX. Este se compone de dos ángeles tenantes que sostienen el escudo de la Cofradía de la Virgen de los Desamparados. Sustentan el arco de medio punto en cuya clave se puede ver dicho escudo, dos columnas de Buxcarró con capiteles corintios dorados. Flanquean estas dos columnas sendas pilastras de mármol rojo.

Un sobrio tabernáculo, de Tomás Artigues realizado hacía 1797, en forma de templete sobre columnas completa la decoración de este altar. Anteriormente hubo otro altar en estilo muy barroco que ocupaba el espacio del camarín y de la capilla del Cristo “del Feliz Transito a la Gloria”. A este altar le sustituyó otro de talla dorada, realizado por Ignacio Vergara, precedente del actual neoclásico, concluido en 1793.

A los pies del Altar Mayor encontramos dos lápidas sepulcrales, en el centro la del Cardenal Juan Bautista Benlloch Vivó (Valencia 1864 – Madrid 1926) y a su derecha la del cardenal Ricard María Carles Gordó (Valencia 1926 – Tortosa 2013).